Theo thống kê tại Pháp năm 2011, Đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh lý đi kèm phổ biến chính trong dân số, có khoảng 9400 bệnh nhân chờ ghép thận trong đó 41% trong số họ là bệnh nhân đái tháo đường (92% là đái tháo đường type 2 ) và tỷ lệ này tăng lên sau ghép. Vì vậy việc sàng lọc, theo dõi cũng như điều trị đái tháo đường là những yếu tố hết sức quan trọng trong tiếp cận bệnh nhân ghép tạng.
Thời gian gần đây, tuy có sự ra đời của nhóm thuốc ức chế miễn dịch: ức chế Calcineurine (Ciclosporine và Tacrolimus) nhưng tỷ lệ mắc đái tháo đường ở bệnh nhân sau ghép tạng vẫn rất cao khoảng 10-30%. PTDM không những làm tăng nguy cơ thải ghép, tăng tỷ lệ tử vong cho người nhận tạng mà còn khiến bệnh nhân gặp tất cả các biến chứng của bệnh đái tháo đường. Vì vậy bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ, đặc biệt trong năm đầu tiên sau ghép và cần được điều trị tích cực ngay khi phát hiện có rối loạn dung nạp Glucose. Điều chỉnh liệu pháp miễn dịch, biện pháp ăn kiêng, thuốc uống hạ đường huyết và Insulin đều có thể được sử dụng trong điều trị PTDM. Việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch thế hệ mới cho phép các bác sỹ lâm sàng có thêm hy vọng có được một đơn thuốc không steroide và/hoặc chỉ dùng liều thấp của Ciclosporine và Tacrolimus.
Giới thiệu
Đái tháo đường sau ghép tạng (PTDM) là một trong những biến chứng nguy hiểm, không chỉ do tỷ lệ bệnh suất của chính nó mà còn do tác động của nó đến việc giảm tỷ lệ sống của tạng ghép cũng như tăng tỷ lệ tử vong của bệnh nhân. Tỷ lệ mắc PTDM khoảng 2,5-25% sau ghép thận và khoảng 5-33% sau ghép gan. Sự khó khăn trong việc diễn giải các dữ liệu này được giải thích trước hết là do chẩn đoán đái tháo đường (bệnh đái tháo đường diễn biến thầm lặng, ít triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn đầu, chẩn đoán bằng nghiệm pháp dung nạp đường thì rất chuẩn mực nhưng ít được làm thường quy trước ghép, thời điểm cần chẩn đoán ĐTĐ thì thường bệnh nhân đã được dùng thuốc ức chế miễn dịch), giải thích thứ hai là do loại thuốc ức chế miễn dịch (UCMD) được dùng ở bệnh nhân (Steroide, Ciclosporine, Tacrolimus…khả năng gây PTDM của mỗi thuốc là khác nhau).
Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy PTDM có liên quan đến các yếu tố nguy cơ như: tuổi tác, cân nặng, chủng tộc của bệnh nhân, tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ, loại thuốc ức chế miễn dịch bệnh nhân sử dụng, gần đây có một số yếu tố nguy cơ mới được đề cập đến như bệnh thận đa nang và viêm gan C.
Tác động lâm sàng của PTDM
PTDM khiến bệnh nhân nhận tạng đối mặt với tất cả các biến chứng của bệnh ĐTĐ, các biến chứng vi mạch (như biến chứng mắt, thận, thần kinh…) cũng như các biến chứng mạch máu lớn (bệnh tim mạch, bệnh mạch máu ngoại vi, mạch máu não). Ngoài ra bệnh ĐTĐ được xem là một yếu tố nguy cơ độc lập với bệnh lý tim mạch, vì vậy sự hiện diện của PTDM cũng làm tăng nguy cơ tim mạch trong nhóm bệnh nhân này như: bệnh tăng huyết áp, bệnh lý mạch vành.
Tác động của việc điều trị bằng liệu pháp ức chế miễn dịch đến PTDM
Người ta nhận thấy việc sử dụng liệu pháp miễn dịch có liên quan đến sự xuất hiện của PTDM. Một số cơ chế đã được đề cập, tuy nhiên việc so sánh khả năng gây ĐTĐ của từng loại UCMD theo các dữ liệu công bố hiện nay là khá khó khăn.
Steroide
Từ những năm 60, người ta bắt đầu nói đến ĐTĐ do corticosteroide trong lĩnh vực ghép thận khi điều trị ức chế miễn dịch liều cao kết hợp Azathioprine. Tỷ lệ mắc ĐTĐ sau ghép được báo cáo lên tới 46%. Cơ chế chính của PTDM gây ra bởi Steroide là: làm tăng đề kháng Insulin, cũng có một số bằng chứng cho thấy việc tiết Insulin cũng bị giảm. Có một mối quan hệ phụ thuộc giữa liều Steroide và PTDM: liều thấp và liệu trình điều trị ngắn sẽ giảm nguy cơ PTDM. Ở một số bệnh nhân, việc giảm dần liều Steroide và việc ngưng điều trị có thể giải quyết được tình trạng PTDM hoặc ít ra là kiểm soát các rối loạn chuyển hoá. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên để đánh giá việc cai Steroide ở 84 bệnh nhân ghép thận, người ta quan sát thấy tần suất PTDM giảm được ghi nhận là 10% ở những bệnh nhân cai dùng Steroide sau 1 năm, tuy nhiên 26% những bệnh nhân này sau đó lại phải tiếp tục điều trị bằng Corticoide do thải ghép cấp.
Ciclosporine
Sự ra đời của các thuốc ức chế Calcineurine thực sự có ý nghĩa trong việc giảm PTDM, nhờ thông qua việc giảm sử dụng Steroide trong việc kiểm soát thải ghép cấp. Tuy nhiên Ciclosporine và Tacrolimus gây tăng tỷ lệ PTDM khi điều trị đồng thời cùng Steroide, cơ chế gây bệnh, được nghiên cứu trong phòng thí nghiệm và trên mô hình động vật là: hiện tượng giảm tiết Insulin do suy giảm chức năng tế bào beta. Có một số bằng chứng cho thấy, việc sử dụng Ciclosporine đơn độc ở nhóm bệnh lý khác không làm gia tăng tình trạng ĐTĐ, việc này hỗ trợ cho giả thuyết rằng có một sự tương tác giữa Steroide và Ciclosporine dẫn đến nhiều tác dụng gây tăng đường huyết hơn. Ciclosporin có khả năng ức chế chuyển hoá Steroide do ức chế Cytochrome P450, do đó làm tăng nồng độ Steroide từ đó tăng tần suất PTDM.
Tacrolimus
Sự ra đời của thuốc ức chế Calcineurine đồng hành với hy vọng làm giảm tỷ lệ PTDM cũng như giảm các biến chứng ở bệnh nhân ghép tạng do duy trì khả năng ức chế miễn dịch và giảm nhu cầu điều trị Steroide. Bệnh nhân ghép thận sử dụng Tacrolimus có tỷ lệ mắc PTDM dao động từ 15-29%. Trong hầu hết các báo cáo về PTDM do Tacrolimus gây ra ở bệnh nhân ghép thận, tỷ lệ bệnh nhân cần điều trị Insulin giảm dần theo thời gian với khả năng đảo ngược của tình trạng PTDM từ 35-83% số bệnh nhân. Cơ chế vẫn chưa được rõ ràng, có thể là do sự kết hợp đa yếu tố: tăng đề kháng Insulin và sự giảm tiết Insulin của tế bào beta. Thực tế cho thấy, trong một số trường hợp, PTDM có thể được giải quyết bằng việc chuyển dùng từ Tacrolimus sang Ciclosporine, gợi ý cho thấy sự khác biệt trong cơ chế của thuốc.
Bảng 1: Các nghiên cứu ngẫu nhiên được thiết kế để so sánh nguy cơ gây PTDM của Ciclosporine và Tacrolimus
A = Africano- américain, người Mỹ gốc Phi
H = Hispanique, người Tây Ban Nha
C = Caucasien, người da trắng
Điều trị PTDM
Với những ca chưa mắc PTDM, mục tiêu quản lý sau ghép là làm giảm tối đa nguy cơ mắc ĐTĐ cho bệnh nhân. Còn đối với những ca đã mắc PTDM, mục tiêu quản lý sau ghép là điều trị các biến chứng cấp hoặc mãn tính của ĐTĐ trên bệnh nhân. Để thực hiện các mục tiêu này, việc đánh giá từng yếu tố nguy cơ và điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch với từng bệnh nhân là vô cùng cần thiết.
Trong năm đầu tiên sau ghép, bệnh nhân phải được theo dõi đường máu, huyết áp và mỡ máu thường xuyên. Việc cai Steroide dường như là một cách hiệu quả trong điều trị PTDM do dùng Ciclosporine (tuy nhiên vẫn thiếu các dữ liệu lâm sàng về sự an toàn của phương pháp này về nguy cơ thải ghép cấp). Với những bệnh nhân đang điều trị bằng Tacrolimus mà đã có phát triển tình trạng PTDM, việc chuyển sang dùng Ciclosporine có thể thấy cải thiện rõ rệt tình trạng PTDM mà không làm gia tăng nguy cơ thải ghép cấp. Tuy nhiên trước khi quyết định sự chuyển đổi điều trị này, nên giảm liều Steroide và Tacrolimus cũng như nên cân nhắc nguy cơ thải ghép so với việc tăng đường máu. Hy vọng nằm ở việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch mới như Rapamycin, sẽ mở ra một liệu trình không có Steroide và/hoặc liều thấp Ciclosporine và Tacrolimus.
Theo các kết quả của thử nghiệm DCCT và nghiên cứu UKDPS luôn đề cao tầm quan trọng của việc kiểm soát đường huyết nhằm giảm tỷ lệ biến chứng lâu dài ở bệnh nhân đái tháo đường type 1 và type 2. Vì vậy có lẽ cần tích cực hơn nữa trong việc kiểm soát đường huyết tối ưu ở những bệnh nhân PTDM. Do đó, một khi bệnh nhân được chẩn đoán PTDM, các biện pháp ăn kiêng, thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống hay liệu pháp Insulin phải được thực hiện. Tuy nhiên việc lựa chọn thuốc hạ đường huyết dạng uống vẫn phải phụ thuộc vào chức năng gan thận của bệnh nhân và liệu pháp Insulin luôn là ưu tiên hàng đầu.
Kết luận
Tuổi cao, sử dụng Steroide liều cao và tiền sử gia đình dương tính với ĐTĐ là những yếu tố nguy cơ độc lập được ghi nhận rõ ràng cho sự phát triển PTDM. Việc thực hiện nghiệm pháp dung nạp đường trước ghép sẽ rất hữu ích, điều này không chỉ giúp các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm được tình trạng ĐTĐ mà còn giúp họ tiên lượng các khó khăn sau này và đưa ra các quyết định điều chỉnh liệu pháp miễn dịch sau ghép.
Việc quản lý PTDM cần được quan tâm hơn nữa, trên hết là để giảm thiểu các biến chứng liên quan đến tạng ghép, giảm tỷ lệ tử vong sau ghép và cuối cùng làm tăng chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
BS CK1 Lưu Thuý Quỳnh
Khoa Nội tiết – Bệnh viện Trung ương Quân đội 108
Tham khảo từ “ Diabète post-transplantation: une entité sous-estimée“ Karin van der Kooi et Jacques Philipe, Rev Med Suisse 2003, volume 1.23071.